Γεννήθηκε στις 27 Δεκεμβρίου του 1925 στο Παρίσι, ερμήνευσε αρκετούς ρόλους πλάι στη Γερμανίδα ηθοποιό Ρόμι Σνάιντερ, μαζί με την οποία αποτέλεσαν, τις δεκαετίες του 1960 και του 1970, ιδανικό κινηματογραφικό ζευγάρι. Στην ταινία «Ερωτική αποκάλυψη» (1969), πραγματοποίησαν μία από τις χαρακτηριστικότερες κοινές εμφανίσεις τους.
Έχει κερδίσει το βραβείο καλύτερου ηθοποιού στο Φεστιβάλ των Καννών (1980) και την Αργυρή Άρκτο καλύτερου ηθοποιού στο Φεστιβάλ του Βερολίνου από κοινού με το Στέλαν Σκάρσγκαρντ (1982).
Όταν ο σκηνοθέτης Ζακ Ριβέτ επέλεξε τον Πικολί για την ταινία «Η ωραία καβγατζού» – το 1991, ο ηθοποιός είχε περάσει ήδη τη μέση ηλικία. Στην ταινία, η οποία είναι εμπνευσμένη από μια νουβέλα του Μπαλζάκ, ο Πικολί ερμήνευσε το ρόλο ενός διάσημου ζωγράφου.
Ο τελευταίος σημαντικός ρόλος του ήταν στην ταινία «Έχουμε Πάπα!» του Νάνι Μορέτι, η οποία έκανε πρεμιέρα στο διαγωνιστικό τμήμα του Φεστιβάλ Καννών, το 2011, και του χάρισε το βραβείο David di Donatello για τον καλύτερο ηθοποιό στην Ιταλία.
Ο Μισέλ Πικολί παντρεύτηκε τρεις φορές. Η τελευταία σύζυγος τους ήταν η σεναριογράφος Ludivine Clerc, με την οποία παντρεύτηκαν το 1978. Έμειναν μαζί μέχρι τον θάνατό του. Πέθανε την περασμένη εβδομάδα. Ο γαλλικός κινηματογραφικός οργανισμός Uni France τον περιέγραψε ως «θρύλο»!
